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希望之城科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種或?qū)⑺浪袑?shí)體腫瘤的藥物AOH1996
一項新研究報告稱，希望之城（City of Hope）開發(fā)的試驗(yàn)性小分子研究藥物可選擇性地破壞癌細(xì)胞中的 DNA 復(fù)制和修復(fù)，但不會對健康細(xì)胞產(chǎn)生影響。
來自美國最大的癌癥研究和治療機(jī)構(gòu)之一——希望之城（City of Hope）的研究人員于近日發(fā)表了一項最新研究，研究人員采用了一種曾被認(rèn)為對靶向治療難以攻克的蛋白質(zhì)——增殖細(xì)胞核抗原（PCNA），開發(fā)出一種在臨床前研究中或能消滅所有實(shí)體瘤的靶向化療方法?？蒲腥藛T還將持續(xù)研究這種抗癌藥物在動物模型中發(fā)揮作用的基本機(jī)制。目前，針對該藥物的 I 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以檢驗(yàn)該藥物在人體中的安全性和治療效果。
Linda Malkas
Ph.D.
希望之城分子診斷與實(shí)驗(yàn)治療系（Department of Molecular Diagnostics and Experimental Therapeutics）教授、MT & BA Ahmadinia 分子學(xué)教授 Linda Malkas 博士表示，大多數(shù)靶向療法都只針對于單一途徑，這使得“生性狡猾”的癌癥發(fā)生變異，最終產(chǎn)生抗藥性。Malkas 博士在過去二十年時間里持續(xù)開發(fā)的抗癌藥物 AOH1996 靶向的是一種在 DNA 復(fù)制和所有擴(kuò)張腫瘤的修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用的 PCNA 蛋白癌癥變體。
“PCNA 就像一個包含多個登機(jī)口的大型航空樞紐。數(shù)據(jù)表明，PCNA 在癌細(xì)胞中發(fā)生了獨(dú)特的變化，基于這一事實(shí)，我們能夠設(shè)計出一種只針對癌細(xì)胞 PCNA 變體的藥物。這款癌癥藥物就像是一場關(guān)停重要航空樞紐的暴風(fēng)雪，關(guān)閉所有的航班飛入，只讓那些攜帶有癌細(xì)胞的飛機(jī)飛出?！边@項研究已于近日發(fā)表在《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》（Cell Chemical Biology）期刊上，該研究的資深作者 Malkas 博士表示，“研究結(jié)果令人鼓舞。在細(xì)胞和動物模型中，AOH1996 作為一種單一療法或聯(lián)合療法可以抑制腫瘤生長，而且不會產(chǎn)生毒性。目前，希望之城正在對這種試驗(yàn)性化療藥物進(jìn)行 I 期人體臨床試驗(yàn)?！?/p>
Linda Malkas, Ph.D.
AOH1996 在臨床前研究中對乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌、皮膚癌和肺癌細(xì)胞的治療效果顯著，并由希望之城獨(dú)家授權(quán)給 RLL 公司（RLL, LLC）使用。RLL 公司是一家生物技術(shù)公司，由 Malkas 博士聯(lián)合創(chuàng)立。
研究人員在 70 多種癌細(xì)胞系和幾種正常對照細(xì)胞中測試了小分子 PCNA 抑制劑 AOH1996。他們發(fā)現(xiàn)，AOH1996 能通過破壞正常的細(xì)胞繁殖周期來選擇性地殺死癌細(xì)胞。它針對的是 DNA 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄之間的沖突（TRC），即，負(fù)責(zé)基因表達(dá)和基因組復(fù)制的機(jī)制發(fā)生沖突。這種研究性療法阻止了帶有損傷 DNA 的細(xì)胞在 G2/M 階段分裂，并阻止了在 S 階段復(fù)制錯誤的 DNA。由此帶來的結(jié)果是，AOH1996 會導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡（凋亡），但不會中斷健康干細(xì)胞的繁殖周期。
“從來沒有人將靶向 PCNA 作為一種治療方法，因?yàn)樗谝酝徽J(rèn)為是‘無成藥性’的。”這項研究的第一作者、希望之城貝克曼研究所分子診斷與實(shí)驗(yàn)治療系（Department of Molecular Diagnostics and Experimental Therapeutics）副研究員 Long Gu 博士對此表示，“我們發(fā)現(xiàn) PCNA 是癌細(xì)胞中核酸復(fù)制錯誤增加的潛在原因之一?，F(xiàn)在我們知道了問題所在，并能對其進(jìn)行抑制，我們將更加深入地進(jìn)行研究，以期開發(fā)出更加個體化、更有針對性的癌癥藥物。”
希望之城開發(fā)的小分子 AOH1996 旨在靶向 PCNA（增殖細(xì)胞核抗原）蛋白的特定癌性變體。癌變性的PCNA是一種對于DNA復(fù)制和所有擴(kuò)張腫瘤的修復(fù)發(fā)揮著關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)。圖中可見：未經(jīng)處理的癌細(xì)胞（左圖藍(lán)色）、經(jīng) AOH1996 處理的癌細(xì)胞（右圖藍(lán)色）以及正在發(fā)生程序性死亡的癌細(xì)胞（右圖紫色）。
有趣的是，實(shí)驗(yàn)表明，這款試驗(yàn)性的藥物能夠使癌細(xì)胞對引發(fā) DNA 或染色體損傷的化學(xué)劑（如化療藥順鉑 Cisplatin）有更強(qiáng)的敏感性，這表明 AOH1996 可能成為聯(lián)合療法以及開發(fā)新型化療藥物的重要工具。
“希望之城在癌癥研究方面處于世界領(lǐng)先地位。他們還擁有推動轉(zhuǎn)化藥物發(fā)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入臨床的基礎(chǔ)設(shè)施，為有需要的患者服務(wù)?！痹撗芯康暮现摺⑾Ｍ寝D(zhuǎn)化基因組研究所（Translational Genomics Research Institute）的杰出教授 Daniel Von Hoff 博士對此表示。
希望之城擁有開創(chuàng)性的轉(zhuǎn)化研究歷史，包括：開發(fā)合成人胰島素的基礎(chǔ)技術(shù)，這是糖尿病治療領(lǐng)域的一項重要突破；開發(fā)單克隆抗體，這是曲妥珠單抗（Trastuzumab）、利妥昔單抗（Rituximab）和西妥昔單抗（Cetuximab）等廣泛使用的救命抗癌藥物不可或缺的一部分。
下一步，研究人員將更深入地了解該藥物的作用機(jī)制，以進(jìn)一步改進(jìn)正在進(jìn)行的人體臨床試驗(yàn)。對 I 期臨床試驗(yàn)感興趣的個人請訪問 Clinicaltrials.gov 查看資格要求。如果符合條件，請致電 +1-833-330-4673 或訪問 City of Hope 的臨床試驗(yàn)網(wǎng)頁。
本文中提及的藥物 AOH1996，目前尚處于 I 期臨床試驗(yàn)階段，僅招募 8 名難治性實(shí)體瘤患者，入組標(biāo)準(zhǔn)非常嚴(yán)苛，并不適合所有患者。而且，參加該臨床試驗(yàn)的患者需要在美國停留相當(dāng)長的時間。如果您想要參加該臨床試驗(yàn)，請致電 +1-833-330-4673 或通過微信直接和我們的國際病患專員聯(lián)系（請查看文末的病患專員微信二維碼）。
關(guān)于希望之城
希望之城的使命是將未來的治愈方法帶給今天有所需要的人。希望之城成立于 1913 年，現(xiàn)已發(fā)展成為美國最大的癌癥研究和治療機(jī)構(gòu)之一，也是糖尿病和其他危及生命疾病的主要研究中心之一。希望之城的研究為眾多突破性癌癥藥物以及人類合成胰島素和單克隆抗體奠定了基礎(chǔ)。希望之城以美國國家癌癥研究所指定的獨(dú)立性綜合癌癥中心為核心，為患者帶來了獨(dú)特的綜合性護(hù)理模式，涵蓋了癌癥護(hù)理、研究和開發(fā)、學(xué)術(shù)和培訓(xùn)以及創(chuàng)新計劃。希望之城不斷發(fā)展的全國性系統(tǒng)包括位于洛杉磯的主院區(qū)、遍布南加州的臨床護(hù)理網(wǎng)點(diǎn)、位于加利福尼亞州橙縣的新癌癥中心以及位于亞特蘭大、芝加哥和鳳凰城的治療網(wǎng)點(diǎn)。希望之城的附屬機(jī)構(gòu)包括轉(zhuǎn)化基因組學(xué)研究所和AccessHopeTM 等。如欲了解更多關(guān)于希望之城的更多信息，請通過我們的微信公眾號或下方聯(lián)系方式與我們?nèi)〉寐?lián)系。
這項題為《小分子靶向轉(zhuǎn)錄-復(fù)制沖突，實(shí)現(xiàn)選擇性化療》（Small Molecule Targeting of Transcription-Replication Conflict for Selective Chemotherapy）的細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)研究得到了美國國防部（BC181474 和 BC181474P1 下的 W81XWH-11-1-0786、W81XWH-19-1-0326）、國家研究院的支持衛(wèi)生署/國家癌癥研究所 (R01 CA121289、R01 CA225843)、St Baldrick 基金會、Alex Lemonade Stand 基金會、煙草相關(guān)疾病研究計劃 (TRDRP-T31IP626)、黑色素瘤研究基金會 (MRF-717178)、ANNA 基金、RDL 基金會，美國國立衛(wèi)生研究院國家癌癥研究所分析藥理學(xué)中心(P30CA033572)的支持。
*本文僅作醫(yī)療科普，不代表治療建議。
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